Клинические исследования: необходимость проведения

Клинические исследования лекарственных препаратов. Классификация исследований в зависимости от целей :

Сейчас в мире существует огромное количество лекарств, практически от всех имеющихся заболеваний. Создание нового препарата — дело не только длительное, но и дорогостоящее.

После того как лекарство создано, необходимо испытать, как оно действует на организм человека, насколько эффективным окажется.

С этой целью и проводятся клинические исследования, о которых мы и поговорим в нашей статье.

Понятие клинических исследований

Любые исследования лекарственных средств являются просто необходимыми, как один из этапов разработки нового препарата или для расширения показаний для применения уже имеющегося.

На первых порах после получения лекарства все исследования проводятся на микробиологическом материале и животных. Этот этап называют еще доклинические исследования.

Их проводят, чтобы получить доказательства эффективности препаратов.

Обратите внимание

Но животные отличаются от человека, поэтому то, как реагируют на лекарство подопытные мышки, вовсе не означает получение такой же реакции у людей.

Если давать определение, что такое клинические исследования, то можно сказать, что это система использования различных методов для выяснения безопасности и эффективности лекарства для человека. В ходе изучения препарата выясняются все нюансы:

  • Фармакологическое воздействие на организм.
  • Скорость всасывания.
  • Биодоступность препарата.
  • Период выведения.
  • Особенности метаболизма.
  • Взаимодействие с другими лекарствами.
  • Безопасность для человека.
  • Проявление побочных эффектов.

Начинаются лабораторные исследования по решению спонсора или заказчика, который будет отвечать не только за организацию, но и за контроль и финансирование этой процедуры. Чаще всего таковым лицом выступает фармацевтическая компания, которая разработала данное лекарственное средство.

Все результаты клинических исследований, их ход должны быть подробно описаны в протоколе.

Статистика исследований

Изучение лекарственных препаратов проводится во всем мире, это обязательный этап перед регистрацией лекарства и его массовым выходом для медицинского использования. Те средства, которые не прошли исследования, не могут быть зарегистрированы и выведены на рынок лекарств.

По данным одной из американских ассоциаций производителей препаратов из 10 тысяч исследуемых лекарств до этапа доклинических исследований доходит только 250, в итоге клинические исследования будут проводиться только в отношении примерно 5 препаратов и 1 дойдет до массового производства и регистрации. Такова статистика.

Цели лабораторных исследований

Проведение исследований в отношении любого препарата преследует несколько целей:

  1. Установить, насколько данное лекарственное средство безопасно для человека. Как организм будет его переносить. Для этого находят добровольцев, которые соглашаются поучаствовать в исследовании.
  2. В ходе изучения подбираются оптимальные дозы и схемы терапии для получения максимального эффекта.
  3. Установить степень безопасности препарата и его эффективность для пациентов с определенным диагнозом.
  4. Изучение нежелательных побочных действий.
  5. Рассмотрение возможности расширения использования лекарства.

Довольно часто клинические исследования проводятся одновременно в отношении двух, а то и трех препаратов, чтобы можно было сравнить их эффективность и безопасность.

Классификация исследований

К такому вопросу, как классификация изучения лекарств, можно подойти с разных сторон. В зависимости от фактора разновидности исследований могут быть разными. Вот некоторые способы классификации:

  1. По степени вмешательства в тактику ведения пациента.
  2. Исследования могут отличаться по своим целям.

Кроме этого, существуют еще и виды лабораторных исследований. Разберем этот вопрос более подробно.

Разновидности исследований по вмешательству в лечение больного

Если рассматривать классификацию с точки зрения вмешательства в стандартное лечение, то исследования подразделяются на:

  1. Наблюдательное. В ходе такого исследования не происходит никакого вмешательства, происходит сбор информации и наблюдение за естественным течением всех процессов.
  2. Исследование без вмешательства или неинтервенционное. В этом случае препарат назначают по обычной схеме. В протоколе исследования заранее не решается вопрос отнесения больного к какой-либо тактике лечения. Назначение лекарства четко отделено от включения пациента в исследование. Больной не проходит никаких диагностических процедур, данные анализируются с использованием эпидемиологических методов.
  3. Интервенционное исследование. Оно осуществляется, когда необходимо изучить еще незарегистрированные препараты или предстоит выяснить новые направления в использовании известных лекарств.

Критерий классификации – цель исследования

В зависимости от цели общие клинические исследования могут быть:

  • Профилактические. Проводятся с целью нахождения наилучших способов предупреждения болезней у человека, которыми ранее он не страдал или для предупреждения рецидива. Обычно таким образом изучают вакцины, витаминные препараты.
  • Скрининговые исследования позволяют найти наилучший метод обнаружения заболеваний.
  • Диагностические исследования проводятся для нахождения более эффективных способов и методов диагностики заболевания.
  • Терапевтические исследования дают возможность изучить эффективность и безопасность лекарств, методов терапии.
  • Исследования качества жизни проводят, чтобы понять, как можно повысить качество жизни больных с определенными заболеваниями.
  • Программы расширенного доступа подразумевают применение экспериментального препарата у пациентов с заболеваниями, угрожающими их жизни. Обычно такие лекарства не могут быть включены в лабораторные исследования.

Виды исследований

Кроме типов исследований существуют еще и виды, с которыми надо познакомиться:

  • Пилотное исследование проводится для сбора необходимых данных для следующих этапов изучения лекарственного средства.
  • Рандомизированное предполагает распределение пациентов случайным образом по группам, они имеют возможность получить, как исследуемое лекарство, так и контрольный препарат.
  • Контролируемое изучение лекарства исследует средство, об эффективности, безопасности которого еще не все известно. Его сравнивают с уже хорошо исследуемым и известным препаратом.
  • Неконтролируемое исследование не предполагает наличия контрольной группы пациентов.
  • Параллельное исследование проводится сразу в нескольких группах пациентов, которые получают изучаемое лекарство.
  • При перекрестных исследованиях каждый больной получает оба препарата, которые сравнивают.
  • Если исследование открытое, то всем его участникам известен тот препарат, который принимает больной.
  • Слепое или замаскированное изучение подразумевает наличие двух сторон, которые не знают о распределении пациентов по группам.
  • Проспективное исследование проводят с распределением пациентов на группы, они либо будут получать или нет изучаемый препарат до того, как наступили исходы.
  • При ретроспективном рассматривают исходы уже проведенных исследований.
  • Центр клинических исследований может быть задействован один или несколько, в зависимости от этого бывают одноцентровые или многоцентровые изучения.
  • При параллельном исследовании сравнивают результаты сразу нескольких групп испытуемых, среди которых одна является контрольной, а две или несколько других получают исследуемый препарат.
  • Исследование похожих случаев предполагает сравнение пациентов с определенным заболеванием с теми, кто такой болезнью не страдает для того, чтобы выявить связь между исходом и предшествующим воздействием некоторых факторов.
Читайте также:  Аптека низких цен в киеве: правила пользования

Этапы исследования

После производства лекарственного препарата он должен пройти все исследования, и начинаются они с доклинических. Проводят их на животных, они помогают фармацевтической компании понять, стоит ли исследовать средство дальше.

На людях начнут испытывать лекарство только после того, как будет доказано, что его можно использовать для терапии определенного состояния и оно не опасно.

Процесс разработки любого лекарственного средства состоит из 4 фаз, каждая из которых представляет собой отдельное исследование. Уже после трех успешных этапов препарат получает регистрационное свидетельство, а четвертый является уже пострегистрационным исследованием.

Фаза первая

Клиническое исследование препарата на первом этапе сводится к набору добровольцев от 20 до 100 человек. Если исследуется слишком токсичное лекарство, например, для терапии онкологии, то отбирают пациентов, страдающих данным заболеванием.

Чаще всего первая фаза исследования проводится в специальных учреждениях, где есть грамотный и обученный персонал. В ходе этого этапа необходимо выяснить:

  • Как переносится препарат человеком.
  • Фармакологические свойства.
  • Период всасывания и выведения из организма.
  • Предварительно оценить безопасность его приема.

В первую фазу применяют различные типы исследования:

  1. Применение однократных нарастающих доз лекарства. Первой группе испытуемых вводят некоторую дозу лекарства, если оно переносится хорошо, то следующей группе дозировку увеличивают. Так проделывают до тех пор, пока не будут достигнуты намеченные уровни безопасности или не начнут проявляться побочные эффекты.
  2. Исследования многократных нарастающих доз. Группа добровольцев получает небольшую препарата многократно, после каждого получения берутся анализы, и оценивается поведение лекарства в организме. В следующей группе многократно вводят повышенную дозу и так до определенного уровня.

Вторая фаза исследований

После того как предварительно была оценена безопасность препарата, клинические методы исследования переходят на следующий этап. Для этого набирают уже группу в количестве 50-100 человек.

Основная цель на этом этапе изучения препарата – это определить необходимую дозировку и схему терапии. Количество лекарства, которое дают пациентам в этой фазе, немного ниже, чем самые высокие дозы, которые получали испытуемые в первой фазе.

На этом этапе обязательно есть контрольная группа. Эффективность воздействия лекарственного средства сравнивают или с плацебо, либо с другим препаратом, который доказал свою высокую эффективность в лечении данного заболевания.

3 фаза исследований

После первых двух фаз лекарственные препараты продолжают исследовать на третьем этапе. Участвует большая группа людей до 3000 человек. Целью этого этапа является подтверждение эффективности и безопасности лекарства.

Также на этом этапе изучается зависимость результата от дозировки препарата.

После того как лекарство на этом этапе подтвердит свою безопасность и эффективность, готовится регистрационное досье. В нем содержится информация о результатах изучения, составе лекарства, сроке годности и условиях хранения.

Фаза 4

Этот этап уже называют пострегистрационным исследованием. Основная задача фазы заключается в том, чтобы собрать максимум информации о результатах длительного применения препарата большим количеством людей.

Еще изучается вопрос о том, как взаимодействуют лекарственные препараты с другими средствами, какой наиболее оптимальный срок терапии, как воздействует препарат на пациентов различных возрастов.

Протокол исследования

В любом протоколе исследования должна быть следующая информация:

  • Цель изучения лекарства.
  • Задачи, которые перед собой ставят исследователи.
  • Схема исследования.
  • Методы изучения.
  • Статистические вопросы.
  • Организация самого исследования.

Разработка протокола начинается еще до начала всех исследований. Порой эта процедура может занимать несколько лет.

После того как исследование будет закончено, протокол является тем документом, по которому аудиторы и инспекторы могут его проверить.

В последнее время все чаще и шире используются различные методы клинических лабораторных исследований. Это связано с тем, что идет активное внедрение в здравоохранение принципов доказательной медицины. Одним из них является принятие решений для терапии пациента на основе доказанных научных данных, а получить их без проведения всестороннего исследования невозможно.

Источник: https://BusinessMan.ru/new-klinicheskie-issledovaniya-lekarstvennyx-preparatov-klassifikaciya-issledovanij-v-zavisimosti-ot-celej.html

Доклинические исследования лс

Целью доклинических исследовании ЛС является получение науч­ными методами оценок и доказательств их эффективности и без­опасности.

Доклинические исследования ЛС включают в себя химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологиче­ские, токсикологические и другие экспериментальные исследова­ния. Указанные исследования взаимозависимы.

Так, в результа­те изучения острой токсичности потенциальных лекарственных соединений получают данные для последующих фармакологических исследований, которые, в свою очередь, определяют степень и про­должительность изучения хронической токсичности вещества.

При фармакологических исследованиях определяют терапевти­ческую эффективность препарата, а также его влияние на основные анатомические и физиологические системы организма.

В процессе изучения фармакодинамики вещества устанавливают не только его специфическую активность, но и возможные побочные реакции, свя­занные с фармакологической активностью.

Действие исследуемого препарата на здоровый и больной организм может различаться, поэ­тому фармакологические испытания должны проводиться на моделях соответствующих заболеваний или патологических состояний.

При токсикологических исследованиях устанавливают характер и выраженность возможного повреждающего воздействия препара­тов на экспериментальных животных. В токсикологических иссле­дованиях выделяют три этапа:

• изучение острой токсичности вещества при однократном вве­дении;

• определение хронической токсичности соединения, которое включает в себя повторные введения препарата на протяжении одного года, а иногда и более;

• установление специфической токсичности препарата — онкогенности, мутагенности, эмбриотоксичности, включая тератогенное действие, аллергизирующих свойств, а также способности вызывать лекарственную зависимость.

Доклининеские исследования ЛС в Российской Федерации проводятся в соответствии с Федеральным законом «О ЛСах».

Согласно статье 36 «Доклинические исследования ЛС» закона доклинические иссле­дования ЛС проводятся организациями — разработчиками ЛС по правилам лабораторной практики, утвержденным федеральным органом контроля качества ЛС. Доклинические исследования ЛС на животных проводятся в соответствии с международными правила­ми.

Читайте также:  Вы гордитесь своей улыбкой?)

Контроль за соблюдением правовых и этических норм исполь­зования животных при проведении доклинических исследований ЛС осуществляется соответственно федеральным органом контроля качества ЛС и территориальными органами контроля качества ЛС.

Правила лабораторной практики в Российской Федерации (Ооос! ЬаЬогаЮгу Ргасйсе — СЬР РФ) (утверждены Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 19.06.

2003 № 267) — это процедуры и требования в отношении оценок ЛС и использования экспериментальных животных при этом.

Данным документом вве­дены обязательное составление и утверждение протокола экспери­мента, одобрение протокола эксперимента этическим комитетом или комиссией для определения допустимости и приемлемости экс­перимента.

Важно

Также введена необходимость разработки и соблюдения стандартных операционных процедур для всех стадий и операций по обращению с животными. Исследователи должны обладать соот­ветствующей квалификацией и опытом, так как они несут ответс­твенность за анализ результатов и представление отчета об их работе руководителю испытания.

В документе указано, что доклинические исследования ЛС на животных проводятся в соответствии с международными прави­лами, с максимальной гуманностью умерщвления и проведения самих экспериментов.

Потребление животными пищи и воды про­исходит в соответствии с протоколом исследований и принципом отсутствия в них патогенных микроорганизмов и вредных примесей. Должно достигаться максимальное документирование всех действий по приему, обслуживанию и экспериментированию с животны­ми.

Большое внимание уделяется стандартизации тест-систем, т.е. использованию для экспериментов барьерных животных, живущих в стерильных условиях, лишенных патогенной микрофлоры, с опре­деленным генетическим статусом.

Это дает возможность сократить разброс результатов, само количество экспериментов и, соответс­твенно, количество участвующих в них животных.

Так, если необхо­димо получить высокостандартные и воспроизводимые результаты, в опытах применяют линейных (гомозиготных) животных, которых получают путем многократного близкородственного скрещивания. Линейные животные характеризуются определенными биологиче­скими свойствами, например восприимчивостью к инфекционным агентам, способностью к иммунному ответу.

СЬР РФ определяет необходимость достаточного количества помещений для животных или площадей для обеспечения раз­дельного содержания видов; животные должны содержаться при соответствующих условиях окружающей среды и в помещениях, подвергаемых уборке и удалению отходов.

При проведении экспе­риментов должны соблюдаться правила обезболивания и эвтаназии. Содержание экспериментальных животных должно соответствовать действующим Санитарным правилам по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев).

Необходимость проведения доклинических исследований ЛС обусловле­на следующим:

• проведенные исследования на животных в соответствии с сов­ременными требованиями являются основой для оценки их без­опасного использования в медицинской практике;

• эксперименты на животных необходимы для развития меди­ко-биологических наук, поскольку позволяют лучше понимать законы и механизмы жизненных процессов;

• изучение повреждающего действия исследуемого препарата на организм экспериментальных животных позволяет определить, какие органы и ткани наиболее чувствительны к данному вещес­тву и на что следует обратить особое внимание при клинических испытаниях.

Совет

Только в опытах на животных можно выявить воз­действие изучаемого вещества на органы с использованием гис­тологических методов оценки их структуры, влияние препаратов на внутриутробное развитие плода, возможное мутагенное или канцерогенное действие и ряд других воздействий. Как писал И.П.

Павлов, «чем полнее будет проделан опыт на животных, тем менее часто больным придется быть в положении опытного объекта со всеми печальными последствиями».

Обоснование необходимости предварительного проведения опы­тов на животных перед первым испытанием новых лекарств на людях содержится в Хельсинкской декларации, где утверждает­ся, что биомедицинские исследования на людях должны отвечать общепринятым научным принципам и основываться на адекватно выполненных лабораторных опытах и экспериментах на животных, а также исчерпывающем знании научной литературы. Кроме того, этот кодекс этических принципов призывает к бережному отноше­нию к животным, которых используют для исследований.

Требование этичности эксперимента стало обязательным условием проведения экспериментов на животных во всех странах мира. Это показатель цивилизованности страны. В начале 1985 г.

Совет меж­дународных медицинских научных организаций (СММНО) опуб­ликовал «Этический кодекс», который содержит «международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных».

В этическом кодексе сформулирова­ны приемлемые для научных работников и для общественных групп защитников животных теоретические принципы и этические прави­ла, которые могут быть приняты за основу при разработке регламен­тирующих мер и нормативных документов в разных странах мира в отношении использования животных для биомедицинских исследо­ваний. Рекомендации составлены на основе следующих положений:

• в принципе использование животных для научных целей неже­лательно;

• по возможности следует применять методы, не требующие

использования животных;

• при существующем уровне знаний использование животных

является неизбежным;

• моральный долг ученых — гуманно относиться к подопытным животным, по возможности не причинять им боли и неудобств и постоянно стремиться изыскивать способы получения того же результата без привлечения живых животных;

• животным, предназначенным для медико-биологических иссле­дований, следует обеспечивать наилучшие из возможных усло­вия их содержания.

В последние десятилетия для решения этических проблем при использовании животных в экспериментальной биологии и меди­цине руководствуются концепцией «трех К» Рассела и Берча: замена

Источник: https://infopedia.su/12×8176.html

Клинические исследования

Клиническое исследование — это научное исследование эффективности, безопасности и переносимости медицинской продукции (в том числе лекарственных средств) у людей.

Необходимость клинических исследований

Каждый новый медицинский продукт (лекарственное средство, аппарат) должны пройти клинические испытания. Особое внимание клиническим испытаниям стали уделять в конце ХХ века, в связи с разработкой концепции доказательной медицины.

Уполномоченные органы контроля

В большинстве стран мира министерства здравоохранения имеют специальные отделы, отвечающие за проверку результатов клинических исследований, проводимых по новым препаратам, и выдачу разрешений на поступления медицинского продукта (препарата, аппарата) в сеть аптек.

В США

Например, в Соединённых Штатах, таким отделом является Food and Drug Administration (FDA), который действует в соответствии с 21 статьей кода федеральных законов 21 Code of Federal Regulations (21CFR).

Читайте также:  Планирование беременности: основные моменты

В России

Минздрав России издал приказ №266 «Об утверждении Правил клинической практики в РФ» от 19 июля 2003 г.

Практика контроля в других странах

В других странах существуют подобные учреждения.

Международные требования

Основой проведения клинических исследований (испытаний) является документ международной организации «Международной Конференции по Гармонизации» (ICH). Этот документ называется «Guideline for Good Clinical Practice» («Описание стандарта GCP»; Good Clinical Practice часто переводят как «Надлежащая клиническя практика»).

Обычно, кроме врачей, в области клинических исследований работают и другие специалисты по клиническим исследованиям.

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, стандартом GСP и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества.

Обратите внимание

Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования.

Это согласие заверяется подписью пациента (испытуемого, волонтёра).

Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования.

Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО/НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

Виды клинических исследований

Пилотное исследование предназначено для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования (определение возможности проведения исследования у большего числа испытуемых, размера выборки в будущем исследовании, необходимой мощности исследования и т. д.).

Рандомизированное клиническое исследование, в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится.

Контролируемое (иногда используется синоним «сравнительное») клиническое исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо (плацебо-контролируемое испытание), стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (то есть оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется и т. д.).

При проведении параллельных исследований испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения / плацебо. В перекрестных исследованиях каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.

Исследование может быть открытым, когда все участники исследования знают, какой препарат получает пациент, и слепым (замаскированным), когда одна (простое слепое исследование) или несколько сторон, принимающих участие в исследовании (двойное слепое, тройное слепое или полное слепое исследование) держатся в неведении относительно распределения пациентов по группам лечения.

Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, то есть исходы наступают до того, как начато исследование.

В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми. Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.

В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).

Когортное исследование — это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени.

Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем.

В ретроспективном (или историческом) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.

В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов. В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.

Этические проблемы и клинические исследования

(Основная статья Биоэтика)

Разработка лекарственных препаратов и их клинические испытания — очень дорогие процедуры. Некоторые фирмы, стремясь снизить стоимость проведения испытаний, проводят их вначале в странах, где требования и стоимость испытаний существенно ниже, чем в стране фирмы — разработчика.

Так, многие вакцины первоначально испытывались в Индии, Китае и других странах третьего мира. В качестве второго-третьего этапа клинических испытаний использовались и благотворительные поставки вакцин в страны Африки и Юго-Восточной Азии.

См. также

Ссылки

Категории:

  • Фармацевтическая индустрия
  • Клинические исследования

Источник: http://mediaknowledge.ru/4df77082f59701a3.html

Ссылка на основную публикацию